Dla samych sił powietrznych USA wyprodukowano 236 maszyn.
Służba F-15E po raz pierwszy wzięły udział w walce podczas pierwszej wojny w Zatoce Perskiej. W trakcie tego konfliktu F-15E odniosły jedno zwycięstwo powietrzne: 14 lutego 1991 roku strącono śmigłowiec Mi-24 za pomocą bomby GBU-10 Od tamtego czasu regularnie brały udział w działaniach USAF-u na Bliskim Wschodzie (operacja Southern Watch, operacja Desert Fox, operacje Provide Comfort) aż po inwazję na Irak. Wykonywały także misje bojowe nad Jugosławią i Afganistanem, a w końcu nad Libią.
Królewskie Saudyjskie Siły Powietrzne wykorzystywały swoje F-15S do ataków na rebeliantów w Jemenie od 2009 roku. Z kolei izraelskie F-15I Raam wykonywały misje bojowe w Libanie i Strefie Gazy, a także w ataku na syryjskie instalacje nuklearne w 2007 roku.
W Stanach Zjednoczonych planowane jest utrzymanie F-15E w czynnej służbie do 2035 roku.
Amerykańscy piloci żargonowo nazywają F-15E Beagle (bomb + Eagle) lub Mudhen.
Opis techniczny Załoga F-15E składa się z dwóch lotników: pilota (na przednim fotelu) i operatora uzbrojenia.