W lipcu 2005 wystąpiła podczas koncertu Live 8 w Hyde Parku w Londynie, a pod koniec roku ukazała się kompilacja Ultimate Collection Eurythmics kończąca reaktywację duetu.
W październiku 2007 ukazał się czwarty solowy album Lennox, Songs of Mass Destruction, prezentujący mroczniejszy charakter. Uplasował się on w top 10 na listach sprzedaży w Wielkiej Brytanii, USA, Kanadzie i Szwajcarii, oraz na 3. miejscu we Włoszech. Singlami promującymi wydawnictwo był utwory „Dark Road” i „Sing”. W nagraniu tej drugiej piosenki wzięły udział 23 światowej sławy wykonawczynie, m.in. Madonna, Céline Dion, Melissa Etheridge, Pink, Shakira i zespół Sugababes. Utwór „Sing” był częścią nowej kampanii społecznej Sing Campaign prowadzonej przez Lennox, mającej na celu walkę z AIDS Jesienią artystka wyruszyła w trasę koncertową w Stanach Zjednoczonych pod nazwą Annie Lennox Sings. W 2008 utworzyła organizację charytatywną o nazwie The Circle, działającą na rzecz kobiet.