Jednym z twórców ołtarza miał być Martin Schongauer, który w 1475 roku miał na zlecenie przeora namalować cztery postaci.
Nie wiadomo dokładnie kiedy powstała koncepcja nowego ołtarza. Nie zachowały się dokumenty dotyczące zlecenia Grünewaldowi prac nad nowym retabulum. Istnieją przypuszczenia że ołtarz powstawał etapami. Około 1490 roku miał powstać obecny korpus z predellą i nieistniejącymi skrzydłami. W późniejszym okresie przeor Guido Guersi następca Johanna de Orlier zlecił rozbudowę retabulum dodając dwie pary skrzydeł z malowanymi kwaterami.
Struktura ołtarza z Isenheim Ołtarz z Isenheim jest retabulum szafiastym w formie poliptyku. Składa się z korpusu z predellą z dwoma parami skrzydeł ruchomych i jedną nieruchomych. Dzięki takiej strukturze program ikonograficzny został podzielony na trzy autonomiczne części – odsłony. Prezentacja poszczególnych scen była podporządkowane roku liturgicznemu. W dni pasyjne eksponowano pierwszą odsłonę (ołtarz całkowicie zamknięty), w niedziele drugą (po otwarciu pary zewnętrznych skrzydeł) zaś w święta widoczny był korpus z rzeźbionymi figurami – rdzeń retabulum.