W rządzie podczas jego funkcjonowania kilkakrotnie dochodziło do zmian kadrowych, najpoważniejsza rekonstrukcja miała miejsce 11 lutego 2016.
5 grudnia 2016 Manuel Valls ogłosił, że zamierza się ubiegać o urząd prezydenta w wyborach prezydenckich, które zaplanowano na 23 kwietnia 2017. W związku z tym złożył dymisję z funkcji premiera, która została przyjęta. Prezydent François Hollande 6 grudnia 2016 na stanowisko nowego premiera desygnował dotychczasowego ministra spraw wewnętrznych Bernarda Cazeneuve’a.
Działalność od 2016 W styczniu 2017 Manuel Valls wziął udział w zorganizowanych przez socjalistów prawyborach prezydenckich. W pierwszej turze głosowania zajął drugie miejsce z wynikiem około 31% głosów, przegrywając z Benoît Hamonem. W drugiej turze zorganizowanej 29 stycznia 2017 uzyskał ponad 41% głosów, również przegrywając ze swoim konkurentem.
W wyborach parlamentarnych w 2017 startował pod szyldem niezależnego kandydata lewicy (socjaliści cofnęli mu rekomendację za poparcie En Marche!), uzyskując mandat poselski na kolejną kadencję. Wkrótce po wyborach wystąpił z Partii Socjalistycznej, dołączając do frakcji poselskiej prezydenckiego ugrupowania.