Pontyfikat Pierwszym przedsięwzięciem Grzegorza była próba zakończenia konfliktu pomiędzy Gibelinami a Gwelfami i zakończenie okresu interregnum w Niemczech. Papież zachęcił elektorów do szybkiego wyboru, więc arcybiskup Moguncji zwołał książąt do Frankfurtu. 1 października 1273 wybrano tam ostatecznie Rudolfa I Habsburga, który został ukoronowany w Akwizgranie. Nowo wybrany król spotkał się z papieżem w 1275 roku i ustalił z nim datę koronacji na cesarza.
Za pontyfikatu Grzegorza ostatecznie ustalono zasady konklawe, aby nie powtórzyła się sytuacja z lat 1268–1271 (konstytucja Ubi Periculum). Papież bezskutecznie nawoływał też władców Europy do nowej krucjaty do Jerozolimy. Dążył do reformy wewnętrznej Kościoła katolickiego – odzyskania władzy chrześcijan nad Ziemią Świętą, a także ponownego złączenia Kościoła rzymskiego z Kościołem bizantyńskim. W celu realizacji tego ostatniego zwołał w roku 1274 w Lyonie sobór powszechny, który przeszedł do historii jako Sobór Lyoński II. Na tym soborze Grzegorz X i Michał VIII Paleolog ustalili nową wersję zjednoczenia: kościoły wschodnie miały przyjąć prymat rzymski i nicejsko-konstantynopolitańskie wyznanie wiary. Porozumienie zostało sygnowane 6 lipca i jest znane jako unia lyońska (która ostatecznie okazała się nietrwała). mały|330x330px|Grób Grzegorza X w Katedra św. Piotra i św.