W 1967 Korpus piechoty morskiej poszukiwał nowego śmigłowca dla uniwersalnych okrętów desantowych o udźwigu 1,8 razy większym od CH-53D. W 1968 Sikorsky zaproponował rozwojową wersję S-65 (CH-53) o oznaczeniu producenta S-80. Śmigłowiec wszedł do służby w 1981. CH-53E jest w stanie udźwignąć wszystkie statki powietrzne w służbie USMC (z wyjątkiem C-130), na zewnętrznym podwieszeniu przenosi więc m.in. uszkodzone śmigłowce oraz działa. Opracowywany jest wariant CH-53K z nowymi silnikami, powiększoną kabiną i kompozytowymi wirnikami.
W 1991 CH-53E ewakuowały personel ambasady USA w Mogadiszu, w 1995 podjęły pilota zestrzelonego nad Bośnią, od 2001 intensywnie używane podczas operacji w Afganistanie i Iraku do zadań zaopatrzeniowych. Od 1984 utracono łącznie 13 amerykańskich CH-53E i 7 MH-53E oraz jeden japoński MH-53E, problemy powodował też dodatkowy silnik nr 2.