Istnienia miasta od początku związane było z wydobyciem srebra, którego złoża zostały odkryte w regionie 1605 roku. Miasto wzbogaciło się na wydobyciu srebra i w 1670 roku miało 80 tys. mieszkańców. Praca w kopalniach nie odbywała się w systemie mita, lecz bazowała na wolnych pracownikach, którzy otrzymywali relatywnie wysokie wynagrodzenie i chętnie osiedlali się w mieście. Oruro było największym miastem hiszpańskim zdobytym podczas powstania Tupaca Amaru II (1780–1781). Podczas wojny o niepodległość od Hiszpanii na początku XIX wieku, miasto przechodziło z rąk do rąk, a podczas walk została zniszczona infrastruktura górnicza i po wojnie mieszkało w Oruro mniej niż 5 tys. osób. Po odbudowie kopalń, wydobycie cyny ponownie przyczyniło się do rozwoju miasta, które zyskało na budowie linii kolejowej do wybrzeża Pacyfiku w 1892 roku. Wówczas założono tam szkołę górniczą, której dyrektorem na początku drugiej dekady XX wieku był Polak Aleksander Tarkowski. W latach 1913–1919 wykładowcą, a od 1915 do 1919 rektorem, był polski paleontolog Roman Kozłowski (1889–1977).