Od 26 grudnia 1983 do 2 lipca 1990 sekretarz KC KPZR.

Stał się bliskim współpracownikiem Michaiła Gorbaczowa i w lutym 1984 po śmierci szefa partii Jurija Andropowa poparł kandydaturę Gorbaczowa na nowego szefa KPZR, choć bez rezultatu – następcą Andropowa został Konstantin Czernienko. Po objęciu przez Gorbaczowa funkcji sekretarza generalnego KC KPZR w marcu 1985 Ligaczow początkowo wspierał gorbaczowowskie reformy, jednak gdy pieriestrojka i głasnost zaczęły przypominać model socjaldemokratyczny, zdystansował się od tej polityki. Stał się jednym z głównych krytyków Gorbaczowa, któremu zarzucał odchodzenie od wzorców leninowskich. W latach 1985–1988 był de facto drugą osobą w partii i państwie. W latach 1985–1990 był członkiem Biura Politycznego (Politbiura) KC KPZR, a do 1988 szefem Sekretariatu KC. Podczas XXVIII zjazdu KPZR w lipcu 1990 otwarcie krytykował Gorbaczowa i opowiedział się za pozbawieniem go funkcji sekretarza generalnego, jednak został przegłosowany. Po tym zjeździe opuścił Politbiuro i przeszedł na emeryturę. Po powstaniu w 1993 KPFR włączył się w jej działalność i wszedł w skład KC. Trzykrotnie z listy tej partii był wybierany do Dumy Państwowej.

20 listopada 2000 otrzymał honorowe obywatelstwo obwodu tomskiego.

Ligaczow wspierał KaszpirowskiegoG.