W 1744 otrzymał godność archimandryty, został przełożonym Ławry Troicko-Siergijewskiej i kierownikiem seminarium prowadzonego przy niej. 25 czerwca tego samego roku, po pięciu miesiącach, został wyświęcony na biskupa perejasławsko-zaleskiego, zachowując obowiązki przełożonego monasteru. Natychmiast po chirotoni otrzymał godność arcybiskupa i członkostwo w Świątobliwym Synodzie Rządzącym. W 1752 odszedł w stan spoczynku i zamieszkał w monasterze Przemienienia Pańskiego w Nowogrodzie Siewierskim. Po pięciu latach Świątobliwy Synod Rządzący powołał go na urząd metropolity kijowskiego, który metropolita Arseniusz pełnił do śmierci w 1770. W szczególny sposób opiekował się Kijowską Akademią Duchowną, przekazując wykładowcom i słuchaczom część własnego wynagrodzenia, prosił carycę Katarzynę II o finansowe wspieranie uczelni, w 1764 z jego inicjatywy został zbudowany budynek internatu dla ubogich studentów. Wspierał również biskupa mohylewskiego i mścisławskiego Jerzego w zarządzaniu strukturami prawosławnymi na terenie Rzeczypospolitej. W 1759 zgodził się, by to biskup mohylewski kontrolował bieżącą działalność monasterów podporządkowanych do tej pory metropolitom kijowskim, a znajdujących się na terenie eparchii mohylewskiej.