Genezjusz, obecny patron miasta, którego zadaniem było zwalczanie herezji przyniesionych przez ludy germańskie. W VI w. Brescello było świadkiem walk między Longobardami a Bizancjum. Pod koniec wieku przez miasto przeszły wojska króla Autarisa, a w 589 zostało ono zniszczone najpierw przez wystąpienie z brzegów rzeki Pad, a następnie przez wojska Agilulfa.
Średniowiecze przyniosło miastu pewien rozkwit, głównie dzięki temu, że znalazło się ono pod panowaniem Matyldy z Canossy oraz dzięki aktywności benedyktynów, którym Matylda podarowała zamek i całe miasto pozostające w pełnej autonomii od władzy biskupa. Następnie miasto znalazło się w orbicie wpływów Parmy. Od XIII w. przechodziło pod władzę różnych signorii, wśród których najważniejsze to: Corraggeschi, Rossi, Visconti, Republika Wenecka, a w epoce nowożytnej Sforzowie i D'Este. W 1598 została ona włączona do Księstwa Ferrary, a następnie do Księstwa Modeny. Alfons II D'Este podjął na nowo dzieło fortyfikacji Brescello. Pod koniec XVIII w., podczas wojny o sukcesję hiszpańską, miasto zostało zniszczone, co zapoczątkowało ponad stuletni okres upadku. W 1860 na skutek plebiscytu skończyła się autonomia miasta, które przez pewien czas było także prowizoryczną stolicą księstwa D'Este, i Brescello stało się częścią zjednoczonych WłochPor.