W 1456 przeżyło trzęsienie ziemi.

W latach 1496–1509 Brindisi należało do Republiki Weneckiej, a następnie przeszło pod panowanie Hiszpanii. Za czasów panowania wicekróla rozpoczął się długi okres upadku, wraz ze stopniowym, nadmiernym obciążeniem portu. Kolejne rządy Burbonów były okresem rozwoju gospodarczego. W 1775 Ferdynand IV Burbon reaktywował kanał łączący port wewnętrzny, bagna przylegające do miasta zostały zmeliorowane. Zjednoczenie Włoch w 1860 i otwarcie Kanału Sueskiego w 1869 roku, dało miastu nowy impuls, co pozwoliło mu stać się preferowanym terminalem i ważnym ośrodkiem handlowym z wielkimi byłymi koloniami brytyjskimi.

Podczas II wojny światowej Brindisi było siedzibą Dowództwa Sił Sojuszniczych w południowej części Adriatyku, nabyło znaczne znaczenie strategiczne. Od września 1943 do lutego 1944 roku, po ucieczce Wiktora Emanuela III z Rzymu, oferując schronienie dla całej dynastii miasto staje się w efekcie stolicą Włoch.