W 1443 r. po śmierci patriarchy Metrofana został wybrany jego następcąJerzy Sfrantzes podaje w swojej Kronice rok 1445. Do śmierci cesarza w 1448 r. cieszył się jego pełnym poparciem, później jego wpływy zaczęły się zmniejszać. Jego prołacińskie stanowisko od początku budziło gwałtowny sprzeciw duchowieństwa konstantynopolitańskiego i mieszkańców stolicy. Atakowany, w 1450 r. opuścił Konstantynopol i 12 października przybył do Morei do portu Koroni. Kiedy i tam nie znalazł poparcia, w sierpniu 1451 r. udał się do Rzymu, gdzie został przyjęty przez papieża Mikołaja VO. Jurewicz za datę końcową patriarchatu Grzegorza III uznaje dopiero rok 1451 (Historia literatury bizantyńskiej, s. 291). Nie zgodziwszy się na abdykację, Grzegorz III nadal w Rzymie posługiwał się tytułem patriarchy, po upadku Konstantynopola jako tytularny łaciński patriarcha Konstantynopola. Do 1453 r. papież w korespondencji z Bizancjum domagał się od cesarza Konstantyna XI przywrócenia Grzegorza III na stolicę patriarszą, czyniąc z tego jeden z warunków udzielenia przez Zachód pomocy Konstantynopolowi. W latach 1451–1459 Grzegorz III sprawował jurysdykcję nad terenami greckimi podległymi Wenecji utwierdzając w wierności Stolicy Apostolskiej nowo konsekrowanych biskupów obrządku wschodniego.