Historia Ulica Obrońców częściowo znajduje się w najstarszej części Saskiej Kępy. Jej nazwa została nadana uchwałą Rady Miejskiej Warszawy z dnia 27 września 1926. Na odcinku między Wałem Miedzeszyńskim a ul. Francuską znaczna część zabudowy powstała w okresie międzywojennym. W latach 1934–1938 była to jedna z ulic, pod którą Spółka Wodna Obwodu Wawerskiego przeprowadziła kryty kanał. We wrześniu 1939 ulica stała się areną walk. Po zakończeniu okupacji niemieckiej Biuro Odbudowy Stolicy zdecydowało się na utrzymanie dotychczasowego charakteru ulicy w zakresie jej roli komunikacyjnej, a w przyszłości miała się ona stać ciągiem pieszym prowadzącym do kościoła.

W sierpniu 1948 w siedzibie Biura Zarządu Głównego ZPAP (nr 28/30) złożył wizytę Pablo Picasso. Przy ul. Obrońców swoje pracownie mieli tacy artyści jak np. scenograf i malarka Teresa Roszkowska oraz rzeźbiarz i medalier Stanisław Sikora. W mieszkaniu Henryka Ładosza swój wiersz pt. Toast na Saskiej Kępie zadedykował odwiedzający go wielokrotnie Konstanty Ildefons Gałczyński. Z ulicą związane są również takie miejsca jak dawny sklep Braci Pakulskich, kawiarnia Camping czy kawiarenka Sułtan, o której śpiewała Kalina Jędrusik w piosence Kabaretu Starszych Panów.