Przełomowy dla Culkina okazał się występ w filmie Możesz na mnie liczyć, w którym zagrał razem z Laurą Linney. Rola Rudy’ego Prescotta przyniosła mu nie tylko dużą sławę, ale również nagrodę Young Artist Award i nominację do nagrody Independent Spirit. Od tego czasu zaczął pojawiać się w licznych filmach, z których najsłynniejszym były Znaki z Melem Gibsonem i Joaquinem Phoenixem w rolach głównych. Jako nastolatek zaczął grywać w bardziej niezależnych produkcjach, takich jak: Miłego dnia i Dolina iluzji.
W 2004 za rolę w filmie Mean Creek, razem z całą młodzieżową obsadą otrzymał nagrodę Independent Spirit. Gościnnie pojawiał się także w serialach: Prawo i bezprawie, Zawód glina i The Twilight Zone. W maju 2010 r. ogłoszono, że dołączył do obsady filmu Krzyk 4, który swoją premierę miał 15 kwietnia 2011.