W 1829 uzyskał zgodę Synodu na wyjazd na Syberię w charakterze misjonarza. Początkowo został skierowany do eparchii tobolskiej w celu wspierania akcji misyjnej wśród ludów rdzennych, koordynowanej przez miejscowego arcybiskupa Eugeniusza. Na miejscu, mając do wyboru wyjazd w rejony zamieszkane przez Chantów i Mansów lub do Kazachstanu, zdecydował się na drugą możliwość z uwagi na słabe zdrowie. Ostatecznie jednak w 1830 został skierowany na Ałtaj.

Archimandryta Makary dotarł do Bijska razem z dwoma słuchaczami prawosławnego seminarium duchownego w Tobolsku. Datę 7 września 1830, gdy dokonali pierwszego chrztu, uważa się za początek prawosławnej rosyjskiej misji w regionie. W ramach jej działalności archimandryta Makary przełożył na dialekt teleucki cztery ewangelie, wybrane listy apostolskie i fragmenty Dziejów Apostolskich, wybrane psalmy, niektóre modlitwy oraz katechizm metropolity Filareta. W miarę poszerzania swojego doświadczenia w pracy misyjnej doszedł jednak do wniosku, że znacznie pożyteczniejsze było posługiwanie się przekładami Biblii na język rosyjski. Interesował się nie tylko szerzeniem prawosławia wśród rdzennej ludności Rosji: w 1839 przedstawił Synodowi projekt akcji misyjnej wśród muzułmanów i żydów rosyjskich.