W 701 roku p.n.e. król asyryjski Sennacheryb zniszczył Akkę. Niemal natychmiast ją odbudowano, przenosząc jej lokalizację bliżej morza – mniej więcej w obecne miejsce. W 586 roku p.n.e. miasto ze swoim portem przeszło pod panowanie Babilonii.
W 332 roku p.n.e. wojska Aleksandra Macedońskiego podbiły Azję Mniejszą, Syrię i Fenicję. Miasto Akka znalazło się wówczas w strefie wpływów kultury greckiej. Greccy historycy nazywali miasto Ake (Józef Flawiusz używał także nazwy Akre), jednak w rzeczywistości w 332 roku p.n.e. nazwę zmieniono na Antiochia Ptolemais (gr. Αντιόχεια της Πτολεμαΐδος), a następnie Ptolemais. Była to helleńska kolonia wojskowa, która utrzymywała ścisłe kontakty z innymi miastami Starożytnej Macedonii. Akka była najważniejszym miastem portowym Celesyrii (prowincja Syria Dolna) i jednym z największych miast w świecie helleńskim. Zajmowało powierzchnię około 1000 ha. Po śmierci Aleksandra Wielkiego, w wyniku wojen diadochów rejon Ptolemais znalazł się pod panowaniem dynastii Ptolemeuszy, którzy kontrolowali Egipt i Judeę. W wyniku serii kolejnych wojen, w 198 roku p.n.e. miasto przeszło w ręce Seleucydów. W państwie Seleucydów znajdowały się ważniejsze kraje Bliskiego i Środkowego Wschodu: Syria, Mezopotamia, Persja oraz dolina Indusu. Rządy Seleucydów doprowadziły do wybuchu w 167 roku p.n.e.