9 marca 1970 papież Paweł VI mianował go biskupem pomocniczym San Antonio ze stolicą tytularną Italica. Sakry udzielił mu ówczesny delegat apostolski w USA Luigi Raimondi. Był pierwszym w historii kapłanem pochodzenia meksykańskiego, który został biskupem w Stanach Zjednoczonych. Kontynuował swe dotychczasowe działania i założył meksykańsko-amerykańskie centrum kulturalne i fundusz przyznający stypendia biednej, kształcącej się młodzieży. W roku 1974 wyrastał na jednego z liderów Kościoła amerykańskiego (opinia magazynu Time). Od 4 kwietnia 1978 był ordynariuszem El Paso.
23 sierpnia 1979 mianowany arcybiskupem metropolitą San Antonio. W roku 1983 był jednym z czterech amerykańskich biskupów reprezentujących episkopat USA na synodzie w Rzymie. Był gospodarzem podczas wizyty papieża Jana Pawła II w Teksasie w 1987 roku. Papież gościł wówczas w jego apartamentach. W czasie swej posługi otrzymał wiele wyróżnień od organizacji społecznych i religijnych. Abp Flores angażował się w wiele akcji ekumenicznych, m.in.