Opodal miasta przebiegał szlak pielgrzymkowy i handlowy do Rzymu – Via Francigena. Wokół miasta uprawiano również krokus uprawny, z którego uzyskiwano szafran wysyłany do Pizy, Genui, Francji i Niderlandów. Przyczyniło się to do znacznego rozwoju gospodarczego miasta, które przeżywało rozkwit pod koniec średniowiecza. Zaraza w 1348 roku doprowadziła do upadku miasta. W 1352 roku miasto upadło finansowo i poddało się Florencji.
Tutaj w 1437 roku urodził się włoski humanista, dyplomata, poeta i historyk Kallimach (właśc. Filippo Buonaccorsi), wykładowca na Akademii Krakowskiej, nauczyciel synów króla Kazimierza Jagiellończyka i doradca króla.
Zabytki San Gimignano jest jednym z najlepiej zachowanych średniowiecznych włoskich miast.
Miasto, zwane „Manhattanem średniowiecza”, „Manhattanem Toskanii” lub „miastem pięknych wież”, słynie z charakterystycznych, wysokich, czworokątnych wież case torre budowanych przez zamożnych mieszkańców w XIII–XV w., które pełniły funkcje obronne, ale także podkreślały znaczenie i zamożność właściciela. Z 72 wież zachowało się 14.