Po zaciętych walkach z Saracenami, podczas których zostały wzniesione szereg wież obronnych, 10 kwietnia 1191 roku stało się wolnym miastem. W XI wieku Savona początkowo sprzymierzyła się z Republiką Morską Genui. Szczyt rozwoju gospodarczego miał miejsce w okresie, w którym na papieży zostali wybrani członkowie lokalnego rodu della Rovere: Francesco della Rovere (jako Sykstus IV; 1471-1484) i Giuliano della Rovere (jako Juliusz II; 1503-1513), którzy wspierali miasto z hojnych datków.
W 1528 miasto całkowicie zostało podbite przez władców genueńskich Andreę Dorię i Antoniotta II Adorno. Oprócz licznych ofiar został zniszczony starożytny akropol z pobliskiej katedry Santa Maria di Castello oraz inne budynki i kościoły, a także większość wież obronnych. Największą katastrofą było zniszczenie portu morskiego, który na początku XIV wieku był wśród pięciu największych portów śródziemnomorskich przyjmujących duże statki handlowe. W 1543 roku genueńczycy wzmocnili fortyfikacje. Nowa forteca zajęła miejsce starej katedry, a jego najbardziej znanym więźniem był Giuseppe Mazzini.
W XIII wieku - niezależna gmina w sojuszu z Genuą. W XVIII w. miasto wznowiło swoją działalność na morzu.