Podczas US Open Series Blake dotarł do finału imprezy w Waszyngtonie, eliminując po drodze m.in. Czechów Radka Štěpánka i Tomáša Berdycha. Mecz o tytuł przegrał z Andym Roddickiem 5:7, 3:6. Następnie Blake zrezygnował ze startu w Montrealu, ale powrócił do gry na turniej w Cincinnati, gdzie przegrał w I fazie z Rogerem Federerem. Swój drugi turniej ATP World Tour wygrał w New Haven, turnieju który bezpośrednio poprzedzał wielkoszlemowy US Open. Blake w drodze po tytuł pokonał m.in. Tommy’ego Haasa, a w finale wynikiem 3:6, 7:5, 6:1 Feliciano Lópeza. Na kortach Flushing Meadows dotarł do ćwierćfinału imprezy wchodzącej w skład wielkiego szlema. Amerykanin pokonał wówczas m.in. wicelidera rankingu singlistów Hiszpana Rafaela Nadala. W meczu o półfinał uległ Andre Agassiemu po pięciosetowym pojedynku 6:3, 6:3, 3:6, 3:6, 6:7(6). Rozgrywki w stolicy Szwecji, w Sztokholmie, Amerykanin również zakończył zwycięstwem. W meczu o mistrzostwo pokonał Paradorna Srichaphana 6:1, 7:6(6). Był to już trzeci finał pomiędzy tymi zawodnikami a drugi zakończony wygraną Blake’a.
thumb|Blake podczas US Open, 2006
Na koniec roku Amerykanin został sklasyfikowany na 23. pozycji w światowym rankingu.
Sezon 2006