W 2009 hipotezę uaktualniono, sugerując, że bliski krewny białka Aβ, a niekoniecznie ono samo, może stanowić winowajcę. Wedle tego poglądu opierający się na amyloidzie mechanizm redukujący połączenia neuronalne w mózgu w fazie szybkiego wzrostu na początku życia osobniczego może zostać aktywowany przez związane ze starzeniem się procesy w starszym wieku, co prowadzi do charakterystycznego dla AD zamierania neuronów. N-APP, N-końcowy fragment APP, sąsiaduje z β-amyloidem; uwalnia go z cząsteczki APP ten sam enzym. N-APP aktywuje szlak samodestrukcji przez przyłączenie do neuronalnego receptora zwanego DR6 (ang. death receptor 6, receptor śmierci 6, zwany też TNFRSF21). DR6 cechuje się wysoką ekspresją w regionach mózgu człowieka najbardziej obejmowanych przez chorobę, możliwe więc, że szlak N-APP/DR6 może prowadzić do uszkodzeń w starzejącym się mózgu. W tym modelu blaszki beta-amyloidowe odgrywają uzupełniającą rolę, upośledzając funkcję synaps.
Niska skuteczność terapii zorientowanych na powstrzymanie odkładania się β-amyloidu w połączeniu ze znaczną niekiedy obecnością tego białka w zdrowych mózgach mogą sugerować, że hipoteza amyloidowa jest błędna.