Hipoteza amyloidowa W 1991 pojawiła się hipoteza amyloidowa głosząca, że fundamentalną rolę w patogenezie choroby odgrywają depozyty β-amyloidu. Postulat ten wspiera fakt położenia genu APP (ang. amyloid precursor protein, prekursorowe białko amyloidu) na chromosomie 21. Informacja ta wiąże się z prawie pewnym rozwinięciem AD przez 40 pierwszych lat życia u osób z zespołem Downa spowodowanym trisomią chromosomu 21. Poza tym specyficzna izoforma apolipoproteiny, APOE4, należy do głównych genetycznych czynników ryzyka AD. Apolipoproteina zwiększa rozpad β-amyloidu, jednakże niektóre jej formy, jak APOE4 właśnie, nieefektywnie spełniają to zadanie. W efekcie w mózgu gromadzi się nadmiar amyloidu. Dalsze argumenty pochodzą z badań nad transgenicznymi myszami, u których wywołano ekspresję zmutowanej ludzkiej formy genu APP. Gryzonie te wytwarzały włókienkowate blaszki amyloidowe i przypominającą spotykaną w chorobie Alzheimera patologię mózgu z deficytami uczenia przestrzennego.