Następnie był związany z think tankiem Center for American Progress.

Praca w gabinecie Obamy W 2007 został głównym doradcą ds. polityki zagranicznej senatora Baracka Obamy. Pozostał na tym stanowisku przez cały okres kampanii prezydenckiej Obamy w 2008, aż do jego wyboru na najwyższy urząd w państwie. W nowej administracji został wysokim urzędnikiem Rady Bezpieczeństwa Narodowego, gdzie początkowo kierował działem komunikacji strategicznej, później był szefem personelu Rady, a w 2010 został zastępcą doradcy ds. bezpieczeństwa narodowego, co dało mu miejsce w ścisłym kierownictwie Białego Domu. Po uzyskaniu przez Obamę reelekcji w listopadzie 2012 i inauguracji jego drugiej kadencji w styczniu 2013 został powołany na szefa personelu Białego Domu, zastępując w tej roli Jacka Lew, przeniesionego do resortu skarbu. McDonough oficjalnie objął obecny urząd 25 stycznia 2013 roku. Jest dwudziestą szóstą osobą pełniącą to stanowisko od jego powstania, w tym już piątą w okresie prezydentury Obamy.