25 lipca 1998 papież Jan Paweł II prekonizował go biskupem diecezjalnym Oria. Sakrę biskupią otrzymał 29 września 1998 w katedrze Wniebowzięcia Najświętszej Marii Panny w Lecce z rąk Cosmo Francesco Ruppiego, arcybiskupa metropolity Lecce, zaś 10 października 1998 odbył ingres do katedry Wniebowzięcia NMP w Oria.
1 października 2004 Jan Paweł II przeniósł go urząd biskupa diecezji Albano. Ingres do katedry katedry św. Pankracego w Albano odbył 27 listopada 2004.
13 kwietnia 2013 papież Franciszek mianował go sekretarzem Rady Kardynałów, a 4 listopada 2013 – administratorem apostolskim opactwa Santa Maria di Grottaferrata.
15 października 2020 papież Franciszek przeniósł go na urząd prefekta Kongregacji Spraw Kanonizacyjnych, jednocześnie wynosząc go do godności arcybiskupa.
25 października 2020 podczas modlitwy Anioł Pański papież Franciszek ogłosił, że mianował go kardynałem. Na konsystorzu 28 listopada 2020 został kreowany kardynałem diakonem, z tytułem S. Maria in Domnica. 3 lipca 2023 mianowano go prefektem Komisji ds. Nowych Męczenników – Świadków WiaryFranciszek, List ustanawiający "Komisję ds. Nowych Męczenników – Świadków Wiary" przy Dykasterii Spraw Kanonizacyjnych. Pamięć o męczennikach skarbem wspólnoty chrześcijańskiej, w: L'Osservatore Romano, nr 7/2023, s. 29, .