Pierwszym wyzwaniem, jakie napotkał nowy prezydent, była sytuacja w północnej Afryce – władcy Trypolitanii, Maroka, Turcji czy Algierii ochraniali statki amerykańskie i europejskie za odpowiednią opłatą. Władcy tych państw zażądali wyższych danin i wobec sprzeciwu Stanów Zjednoczonych, trypolitański statek zajął amerykański okręt wojenny „Philadelphia”. Jefferson postanowił wówczas wysłać wojsko do Trypolitanii, co skłoniło władze tego kraju na pójście na ustępstwa wobec USA i podpisanie nowych porozumień. Ameryka przestała wówczas płacić za wolny handel z państwami śródziemnomorskimi. Te działania sprokurowały Jeffersona do rozbudowy floty wojennej, której nadał status sił policyjnych.
W przeciwieństwie do federalistów, którzy byli rzecznikami interesów żeglugi i handlu, demokratyczni republikanie, tacy jak Jefferson, byli reprezentantami stanów farmerskich i rolniczych. Jego polityka skupiała się głównie na ekspansji terytorialnej USA. W jej ramach, prezydent poczynił starania do zakupu Luizjany, która do 1801 należała do Hiszpanii, jednak została oddana napoleońskiej Francji. 12 stycznia 1803 Jefferson, za zgodą Senatu wydał 2 miliony dolarów na zakup Nowego Orleanu i Florydy Zachodniej oraz wysłał na rokowania do Paryża posła Jamesa Monroego.