W warunkach hipoksji dochodzi do znacznego zubożenia w tlen w komórce. Prowadzi to do zniesienia aktywności PHD (enzym ten do swojej pełnej aktywności wymaga obecności tlenu oraz α-ketoglutaranu), a w efekcie do braku hydroksylacji prolin podjednostki alfa. Zatem w warunkach bardzo niskiej zawartości tlenu w komórce, białko HIF-2α staje się dużo stabilniejsze, co umożliwia asocjację z HIF-2β. Po utworzeniu heterodimeru dochodzi do jego translokacji do jądra (sygnały do translokacji do jądra obecne są w strukturze N- i C-końca podjednostki alfa). Kompleks HIF-2 oddziałuje następnie z sekwencjami HRE (hypoxia responsive elements) obecnymi w promotorach lub enhancerach genów regulując ich ekspresję.
Mechanizm 2 – poprzez FIH-1 Inny mechanizm regulacji HIF-2 opiera się na hydroksylacji C-końcowej reszty asparaginy (N-851 dla HIF-2α) poprzez odpowiednia hydroksylazę FIH-1 (factor inhibiting HIF). FIH-1 podobnie jak PHD jest wrażliwa na niedobór tlenu (FIH-1 podobnie do PHD należy do hydroksylaz zależnych od α-ketoglutaranu).