Planem Pawła III było obsadzenie swoimi krewnymi wysokich stanowisk państwowych, zatem postanowił nadać Pierluigiemu Parmę i Piacenzę. Zrobił to wbrew cesarzowi, który chciał by władzę tam objął jego zięć, Ottavio Farnese, a w rzeczywistości stały się lennami Karola V. Syn papieża, zobowiązał się jednak, że on i jego sukcesorzy będą płacić 9000 dukatów rocznie na rzecz Stolicy Apostolskiej i odda Państwu Kościelnemu księstwa Camerino i Nepi. Papież nadał w 1545 władzę w Parmie Pierluigiemu, a Ottavio, w ramach rekompensaty, otrzymał we władanie księstwo Castro.
Zamiarem papieża było także przejęcie władzy w Mediolanie. Doprowadziło to, w 1546 roku, do ostrego konfliktu pomiędzy Piotrem Alojzym Farnese a wicekrólem, Ferrante Gonzagą. Wynikał on nie tylko z wrogości pomiędzy rodami, ale także z niebezpiecznego i autokratycznego stylu rządzenia władcy, sąsiadującej z Mediolanem, Parmy. Gonzaga usiłował namówić cesarza, na wydanie zgody na siłowe usunięcie papieskiego syna, którą otrzymał jednak dopiero 31 maja 1547. 10 września 1547 spiskowcy, wśród których był kondotier, Giovanni Anguissola, wdarli się do cytadeli w Piacenzy i zasztyletowali Pierluigiego.