Później został wyznaczony dowódcą planowanej misji Apollo 14. Dowódcą lotu Apollo 13 miał być – przywrócony po chorobie do zespołu astronautów – Alan Shepard. Po rozpoczęciu przygotowań okazało się jednak, że potrzebuje on więcej czasu na przygotowanie się do lotu niż sądzono początkowo. Wobec tego 6 sierpnia 1969 podjęto decyzję, że załoga Lovella poleci w misji Apollo 13, a Sheparda w misji Apollo 14. Lovell miał zostać piątym człowiekiem, który będzie chodził po powierzchni Księżyca.
Apollo 13 wystartował 11 kwietnia 1970. W skład załogi wchodzili ponadto: pilot modułu dowodzenia „Odyssey” – Jack Swigert, który na trzy dni przed startem zastąpił Thomasa Mattingly’ego (podejrzewano, że podczas lotu może zachorować na różyczkę) oraz pilot modułu księżycowego „Aquarius” – Fred Haise. Lovell i Haise mieli wylądować w okolicy krateru Fra Mauro.
13 kwietnia 1970 w drodze do Księżyca (328 000 km od Ziemi) w module serwisowym Apolla 13 eksplodował zbiornik z tlenem. To wówczas w Houston usłyszano pamiętne „Ok. Houston, we've had a problem” („OK. Houston, mieliśmy problem”, zmienione później w filmie Apollo 13 na „OK. Houston, we have a problem”.