Na obszarze parku rośnie 621 gatunków roślin naczyniowych. Do ciekawych roślin drzewiastych należą sosna długoigielna (Pinus palustris Mill.), cypryśnik błotny (Taxodium distichum), cypryśnik wzniesiony (Taxodium ascendens Brongn.), Pinus elliottii, Nyssa sylvatica, należąca do rodzaju avocado Peresa palustris, gordonia (Gordonia lasianthus), Magnolia virginiana czy też jesion karloński Fraxinus caroliniana. Występują także ciekawe rośliny drapieżne: rosiczka (Drosera intermedia L.), dzbaneczniki (Sarracenia flava), pływacze (Utricularia inflata L.).
W Okefenokee żyje 50 gatunków ssaków. Do najciekawszych należą niedźwiedź czarny, ryś rudy, pancerniki, szopy pracze, wydraki kanadyjskie i mulaki białoogonowe.
Na terenie rezerwatu spotkać można 64 gatunki gadów; w tym dużą liczbę aligatorów, iguanę anolis zielony, jaszczurki Eumeces inexpectatus czy też liczne węże jak grzechotnik diamentowy, mokasyn błotny, heterodon płaskonosy i inne.