Sondy wynoszone były przez rakiety nośne typu Mołnia 8K78 i Mołnia 8K78M (Mołnia-M). W przeciwieństwie do sond pierwszej generacji, sondy E-6 początkowo wchodziły na niską orbitę wokółziemską, skąd zapłon górnego stopnia rakiety nośnej kierował je ku Księżycowi. W trakcie lotu mogły one też dokonywać korekt swej trajektorii.
Program lotów rozpoczęto w styczniu 1963 r., jednak nękany był on przez awarie zarówno rakiet nośnych, jak i samych sond. Powodzeniem zakończył się dopiero lot dwunastej sondy z tej serii, wysłanej w styczniu 1966 r. Początkowo sondy E-6 były konstruowane przez biuro OKB-1 kierowane przez Korolowa. W kwietniu - maju 1965 r. programy sond księżycowych i międzyplanetarnych zostały przekazane do biura konstrukcyjnego GSMZ Ławoczkin (obecna nazwa to NPO im. S. A. Ławoczkina) kierowanego przez Gieorgija Babakina. Pierwszą sondą skonstruowaną przez to biuro była Łuna 9, która też jako pierwsza dokonała miękkiego lądowania na powierzchni Księżyca.
Na bazie sond E-6 skonstruowano następnie sondy E-6S i E-6ŁF, których zadaniem było wejście na orbitę wokółksiężycową. Pierwsze z tych sond przygotowano do startu w ciągu zaledwie miesiąca. Lot Łuny 10, która stała się pierwszym sztucznym satelitą Księżyca, wykorzystano propagandowo odgrywając z jej pokładu Międzynarodówkę dla uczczenia 23.