Możliwe działania niepożądane W zastosowaniu onkologicznym lek jest bardzo toksyczny. Jego stężenie we krwi powinno być monitorowane, dla większego bezpieczeństwa jego stosowania. Przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego. Przenika również do jam surowiczych ciała, jamy otrzewnej, jamy opłucnej Streszczenie: . Powolna eliminacja leku z płynu wysiękowego przedłuża jego toksyczne działanie na organizm. W dużych dawkach może powodować niewydolność nerek, wątroby, zapalenia skóry, naczyń krwionośnych. Uszkadza również szpik i błony śluzowe. Może powodować stany zapalne błony śluzowej, biegunki, nudności, nadżerki, wypadanie włosów. Podany dokanałowo jest również neurotoksyczny. Ciężkość objawów jest ściśle uzależniona od czasu ekspozycji na lek i wzrasta po 48 godzinach jego stosowania. Z tego względu w przypadkach pozaonkologicznych po 24 godzinach od przyjęcia dawki leku stosuje się kwas foliowy w dawce 15 mg. W onkologii podaje się dożylnie folinian wapnia, zgodnie z opracowanym schematem terapeutycznym.
Profilaktycznie należy dążyć do nawodnienia chorego i alkalizacji jego moczu, co pozwala zmniejszyć ekspozycję na metotreksat i nieco obniżyć częstość występowania działań niepożądanych. Konieczne jest obniżenie dawki u chorych z niewydolnością nerek.