W 2000 premier Jose María Aznar powołał ją na podsekretarza stanu w resorcie administracji publicznej. W 2002 przeszła na tożsame stanowisko w ministerstwie spraw wewnętrznych, zajmując je do 2004. W tym samym roku dołączyła do kierowanego przez Esperanzę Aguirre rządu wspólnoty autonomicznej Madryt, w którym do 2006 odpowiadała za transport i infrastrukturę. Od maja 2004 do grudnia 2005 pełniła również funkcję hiszpańskiego przedstawiciela przy Europejskim Trybunale Praw Człowieka w Strasbourgu.
W 2006 została przewodniczącą Partii Ludowej w Kastylii-La Manchy. W tym samym roku regionalny parlament powołał ją w skład hiszpańskiego Senatu, w którym zasiadała do 2011. W 2007 ubiegała się bez powodzenia o urząd prezydenta regionu, weszła jednak w skład parlamentu Kastylii-La Manchy.
W 2008 kongres Partii Ludowej powierzył jej stanowisko sekretarza generalnego partii. W czerwcu 2011, po zwycięskich wyborach regionalnych, powołano ją na prezydenta wspólnoty autonomicznej. Funkcję tę pełniła do lipca 2015, kiedy to po kolejnych wyborach władzę w regionie odzyskała lewica. W tym samym roku María Dolores de Cospedal z powodzeniem wystartowała do Kongresu Deputowanych.