Bogata w osady, których dostarczyła powódź, a do chwili obecnej zasilana przez obfite opady deszczu z zachodnich zboczy Gór Kaskadowych, dolina Willamette jest jednym z najżyźniejszych regionów rolniczych Ameryki Północnej. Z tego powodu stała się w XIX wieku celem pionierów wędrujących wzdłuż oregońskiego szlaku. Rzeka była w owym czasie ważną arterią komunikacyjną, jakkolwiek wodospad, grodzący ją tuż powyżej Oregon City, stanowił poważną przeszkodę dla łodzi. Obecnie wodospad nie stanowi już przeszkody. Rzekę przecina w ponad pięćdziesiąt mostów.
Główny nurt Górne dopływy Willamette mają źródła w górach na południe i południowy wschód od Eugene i Springfield. Od zbiegu Middle Willamette i Coast Willamette w pobliżu Springfield, główny nurt rzeki płynie meandrami głównie na północ pokonując odległość 301 km, by wpaść do rzeki Kolumbii. Dwie najbardziej znaczące zmiany biegu rzeki znajdują się w miejscowości Newberg, gdzie Willamette skręca gwałtownie na wschód i około 24 km poniżej tego miasta, gdzie ponownie obiera kierunek północny. W pobliżu ujścia, na północ od śródmieścia Portland, rzeka dzieli się na dwa kanały opływające wyspę Sauvie. Jako wykorzystywane dla celów żeglugowych, kanały te są zarządzane przez rząd federalny Stanów Zjednoczonych.