W tym samym roku został powołany na sekretarza Terytoriów Północno-Zachodnich, przez prezydenta Johna Adamsa. Po roku sprawowania urzędu ustąpił, ponieważ został przedstawicielem Terytoriów w Izbie Reprezentantów. Doprowadził wówczas do uchwalenia ustawy o podziale Terytoriów Północno-Zachodnich na Ohio i Terytorium Indiańskie. W 1801 roku Harrison został powołany na stanowisko gubernatora Indiany i naczelnika ds. indiańskich. Zajmował się głównie negocjacjami lub walką z Indianami, których wypierał coraz bardziej na zachód, realizując politykę ekspansjonizmu.
W 1805 roku, Szaunisi, pod wodzą braci Tecumseha i Tenskwatawy zorganizowali swoje plemiona, by powstrzymać Amerykanów. Z tego powodu, Harrison nie mógł zawrzeć żadnego układu handlowego z Indianami w latach 1806–1809 i uciekał się do bardziej drastycznych metod. 30 września 1809 roku podpisano pokojowy traktat z Fort Wayne, którego jednak Tecumseh nie uznał. Po nieudanych rokowaniach, 22 sierpnia 1811 prezydent Madison wydał zezwolenie Harrisonowi na użycie siły. Podczas gdy gubernator usiłował jeszcze bezskutecznych negocjacji, 7 listopada oddziały indiańskie zaatakowały obóz amerykański nad rzeką Tippecanoe. Dzień później wojska Harrisona odniosły zwycięstwo, jednak Indianie postanowili zawrzeć sojusz z Anglią.