W 1922, w ramach konfiskaty majątku ruchomego Rosyjskiego Kościoła Prawosławnego, z cerkwi wyniesiono cenne utensylia i inne części wyposażenia. Cztery lata później władze miejskie przekazały świątynię Żywej Cerkwi. Jej parafia istniała w tym miejscu do 1937, gdy obiekt odebrano wiernym i zaadaptowano na magazyn mąki, niszcząc całe przechowywane w nim jeszcze wyposażenie.
Nabożeństwa w świątyni ponownie były odprawiane od końca 1941, gdy w piwnicznej salce pod przedsionkiem urządzono cerkiew Przemienienia Pańskiego. Po wyparciu wojsk niemieckich z Ukrainy w 1944 władze radzieckie zgodziły się na zwrot całego budynku Rosyjskiemu Kościołowi Prawosławnemu. Cerkiew była zrujnowana i wymagała kompleksowego remontu, który został przeprowadzony do 1953, m.in. wstawiono do niej nowy ikonostas, w kolejnych latach uzupełniano wyposażenie. W 1947 biskup chersoński Nikon zdecydował o nadaniu świątyni rangi soboru katedralnego, którym wcześniej były sobór św. Katarzyny w Chersoniu (1945–1947, sobór wojskowy) i sobór Zaśnięcia Matki Bożej w Chersoniu (1798–1930 i ponownie 1941–1944). Obiekt zachował tytuł soboru po utworzeniu eparchii odeskiej i włączeniu do niej terytorium dawnej eparchii chersońskiej.