U-110 w swój pierwszy rejs bojowy wypłynął na początku marca 1941 roku po wyjątkowo krótkim szkoleniu załogi, co było spowodowane zamarznięciem Bałtyku. 16 marca podczas ataku na konwój HX-112 Lemp zdołał poważnie uszkodzić brytyjski zbiornikowiec „Erodona” (6207 BRT); jednostka wróciła do służby dopiero w lipcu 1944 roku. Podczas tej samej akcji stracili dwa U-Booty dowodzone przez asów floty podwodnej (U-99, Kptlt. Otto Kretschmer; U-100, Kptlt. Joachim Schepke).

Nocą 23 marca U-110 atakował samotnie płynący norweski frachtowiec „Siremalm” (2468 BRT). Po bezskutecznych próbach storpedowania rozpoczęto ostrzał artyleryjski, jednak powodu błędu obsługi doszło do rozerwania lufy działa 105 mm i uszkodzenia okrętu. Lemp zmuszony został do przerwania patrolu, a atakowany statek – mimo uszkodzeń – zdołał uciec„Siremalm” został zatopiony 26 września 1941 roku na północ od Azorów przez U-124..

W kolejny patrol bojowy U-110 wypłynął 15 kwietnia 1941 roku z Lorient. 27 kwietnia na zachód od Irlandii zatopił brytyjski parowiec „Henri Mory” (2564 BRT), zaś 9 maja wziął udział w ataku na konwój ;