Bitwa Fancis Drake pojawił się w Cartagenie 9 lutego 1586 r. Kanał Boca Grande, główny szlak prowadzący do portu był niestrzeżony, więc statki jeden za drugim przepłynęły przez niego. Statki angielskie rzuciły kotwice na północy zewnętrznego portu, po przepłynięciu poza zasięgiem dział nieprzyjaciela. Drake wysłał wieczorem Martina Frobishera w celu sprawdzenia możliwości baterii artyleryjskich miasta za pomocą niewielkich łodzi i czółen. Szybko wpłynęły one jednak na łańcuch związanych beczek, tworzący sztuczną zaporę przed wejściem do portu centralnego. Drake uznał, iż najlepszą drogą na dostanie się do miasta jest atak od strony półwyspu La Caleta, u którego bazy osadzone było miasto.
Krótko przed północą 9 lutego Anglicy wsiedli do łodzi i przepłynęli na południowe wybrzeże półwyspu, gdzie kolejnego dnia strażnicy zostali zaskoczeni i zabici. Ok. 1000 członków angielskiej załogi. Udało im się także uniknąć zatrutych prętów, którymi Hiszpanie umocnili wybrzeże. Następnie siły angielskie zaczęły powoli posuwać się przez kolejne linie obrony, podczas gdy Drake przygotowywał atak ze strony morza. Kiedy atakujący zbliżyli się do głównej linii obrony, cztery baterie artylerii zaczęły ostrzeliwać aprosze. Na pozycje obronne wypłynęły też galery.