Pierwszym biskupem wrocławskim posługującym się tytułem książęcym był Henryk z Wierzbna (zm. 1319), książę nyski i biskup wrocławski w latach 1302–1319. Książęta świeccy uważający się za spadkobierców zmarłego starali się unieważnić nadany przywilej, jednak w 1333 ostatecznie potwierdził go Bolko II ziębicki (1300–1341). Od 1342 biskupi-książęta uznawali lenną zależność od królów czeskich. W 1430 książę Bolko V Wołoszek (1400–1460) sprzymierzony z husytami obstawił swoim wojskiem miasto Prudnik oraz miejscowy zamek, traktując je jako bazę operacyjną w planowanym ataku na księstwo nyskie.
Siedzibą kasztelanii i stolicą księstwa pierwotnie był Otmuchów, ale już od XIII wieku biskupi częściej przebywali w Nysie. Kolegiatę z Otmuchowa do Nysy przeniesiono w 1477.
W 1622 roku biskup wrocławski Karol Habsburg sprowadził do Nysy jezuitów. Rozpoczęło to okres w XVII wieku gdy na terenie księstwa doszło do kilku fal procesów o czary i palenia kobiet (rzekomych czarownic). Procesy te osiągnęły niebywałe rozmiary w skali Europy Środkowej i Śląska. W największym nasileniu pogromy czarownic miały miejsce w latach 1622, 1639–1642, 1651–1652. W roku 1622 na torturach oskarżona kobieta przyznała się do winy, wymieniając pięć innych jako swoje wspólniczki. Wszystkie one zostały spalone.