Kariera Kariera Schilling rozpoczęła się od serialu NBC Szpital Miłosierdzia, gdzie zagrała rolę pielęgniarki, weteranki wojny w Iraku. Podczas castingu aktorka zrobiła duże wrażenie na producentach serialu, którzy zatrudnili ją pomimo faktu, że na jej koncie znajdował się wówczas tylko jeden występ filmowy. Schilling odgrywała główną rolę w serialu przez cały czas jego nadawania w latach 2009–2010.
W 2012 r. Schilling zagrała rolę Christine Mendez, uwięzionej w Iranie pracownicy Ambasady Stanów Zjednoczonych w nagrodzonym Oscarem filmie Operacja Argo. Można ją oglądać w serialu Netflixa Orange Is the New Black, gdzie odgrywa rolę Piper Chapman, kobiety odbywającej wyrok piętnastu miesięcy pozbawienia wolności za przestępstwo związane z przemytem narkotyków, za co w 2014 r. otrzymała nominacje do nagród: Złotego Globu dla „najlepszej aktorki w serialu dramatycznym” oraz Emmy dla „najlepszej aktorki pierwszoplanowej w serialu dramatycznym”.