W 2005 założył własną kancelarię.
Kariera polityczna Od 2001 do 2005 był radnym, reprezentującym 7. okręg miasta San Antonio. Był najmłodszym wybranym radnym w historii tego miasta.
W czerwcu 2005 kandydował na burmistrza San Antonio, jednak przegrał z byłym sędzią Philem Hardbergerem. Ponownie kandydował cztery lata później i 9 maja 2009 wygrał.z wynikiem 56,23%. Pełnił funkcję burmistrza od 1 czerwca 2009 do 22 lipca 2014, uzyskując reelekcję w 2011 i 2013.
4 września 2012 w Charlotte w Karolinie Północnej był pierwszym Latynosem, który wygłosił przemówienie na Krajowej Konwencji Partii Demokratycznej.
23 maja 2014 prezydent Barack Obama ogłosił plan mianowania Castro sekretarzem urbanizacji. Senat zatwierdził jego nominację 9 lipca 2014 stosunkiem głosów 71 do 26. Castro pełnił urząd sekretarza od 28 lipca 2014.
18 lipca 2016 agencja rządowa United States Office of Special Counsel oświadczyła, że Castro naruszył prawo wynikające z ustawy Hatch Act, zabraniające pracownikom federalnym wpływania na wybory. Castro uczynił to, popierając w kwietniowym wywiadzie Hillary Clinton jako kandydatkę w wyborach prezydenckich w 2016.