XV–XIX w. Ze względu na położenie Sierpuchowa na granicy Wielkiego Księstwa Moskiewskiego i częste gromadzenie w tym miejscu wojska miasto niejednokrotnie odwiedzali władcy państwa, dla których w monasterze wzniesiono specjalny pałac. Wspólnota regularnie otrzymywała również dary finansowe i materialne od zamożnych mieszkańców kraju. W XVI w. kompleks zabudowań monasterskich powiększono o cerkwie św. Sergiusza i św. Mikołaja, zaś do soboru dobudowano galerię i drugi ołtarz Narodzenia Matki Bożej. W 1571 monaster został spalony i rozgrabiony przez wojska chana Dewleta Gireja, które zajęły i zniszczyły miastoИстория Высоцкого монастыря в XV — XIX веках. Kolejne straty monaster poniósł podczas wielkiej smuty.
Sytuacja klasztoru poprawiła się ponownie po wstąpieniu na moskiewski tron Romanowów. Ponownie uzyskał on wsparcie bogatych ofiarodawców, zwłaszcza Naryszkinów, w tym carycy Natalii. Dzięki ich darom do końca XVII w. odnowiono większość klasztornych cerkwi i znajdujące się w nim ikonostasy. W latach 70. tego samego stulecia cały kompleks monasterski otoczono murem. W połowie kolejnego wieku monaster zgromadził znaczny majątek ziemski, a na jego terenie czynnych było siedem cerkwi oraz sobór.