Prezydentura Prezydent złożył przysięgę 10 lipca, a wkrótce po objęciu urzędu zaaprobował „Kompromis 1850 roku”. Decyzja ta była niepopularna zarówno w stanach północnych, jak i południowych – na Północy zwolennicy niewolnictwa chcieli zająć fort w Charleston, natomiast abolicjoniści pomagali uciekającym czarnoskórym niewolnikom. Mimo to, jesienią prezydent podpisał ustawę „Kompromisu 1850”. Ponadto Fillmore zadbał o rozbudowę infrastruktury na Zachodzie, co dobrze współgrało z ówczesną gorączką złota w Kalifornii. Oprócz tego wsparł ustawy pocztowe, obniżające opłaty, co sprzyjało rozwojowi handlu.
W czasie wiceprezydentury Fillmore’a, w Europie miała miejsce Wiosna Ludów. Szczególne poparcie uzyskało powstanie na Węgrzech. Sekretarz stanu, w gabinecie Fillmore’a, Daniel Webster, licząc na nominację prezydencką w 1852, publicznie poparł Lajosa Kossutha, co spowodowało żądanie rządu austriackiego dymisji Webstera. Ponieważ prezydent odmówił, stosunki dyplomatyczne amerykańsko-austriackie były napięte aż do jesieni 1852, kiedy to Webster zmarł.