Fillmore nawiązał także przyjazne kontakty z krajami Ameryki Łacińskiej – zawarł traktaty handlowe z Kostaryką, Brazylią i Peru, a także poprawił stosunki z Meksykiem. Kontynuował także, rozpoczęte przez Taylora, rozmowy z Nikaraguą w sprawie budowy kanału. Sprzeciwiał się ekspedycjom prowadzonym na Kubie (głównie przez Narciso Lópeza). Jednocześnie w kwietniu 1852 odmówił podpisania porozumienia trójstronnego, pomiędzy USA, Francją i Wielką Brytanią, zainicjowanego przez Hiszpanię, dotyczącego Kuby.

Obejmując urząd prezydenta, zapowiedział, że nie będzie ubiegał się o reelekcję, jednak pod koniec kadencji zmienił zdanie i zgodził się wziąć aktywny udział w konwencji wigów w 1852. Początkowo miał największe poparcie (nie uzyskawszy wymaganych 2/3 głosów), lecz stopniowo zaczął je tracić. Po 52 bezskutecznych głosowaniach, kandydatem Partii Wigów został generał Winfield Scott, który jednak przegrał wybory z Franklinem Pierce’em.