Po powrocie do New Hampshire, odmówił ponownego objęcia mandatu senatora, jak również zostania gubernatorem stanowym. Wziął jednak udział w konwencji Partii Demokratycznej, przygotowującej się do wyborów prezydenckich w 1852 roku. Nie miał zamiaru startować w wyborach, ale ponieważ nie można było wyłonić nominacji, potrzeba było kompromisowego kandydata. W 49. głosowaniu nominację prezydencką otrzymał Pierce, a na wiceprezydenta – William R. King. Zwyciężył w głosowaniu powszechnym i otrzymał 254 głosy w Kolegium Elektorów (ok. 85.8%), wobec 27 głosów (ok. 14,2%) dla kandydata wigów, generała Winfielda Scotta.
Prezydentura Jedną z pierwszych spraw jaką zajął się Pierce po objęciu fotela prezydenckiego, był rozwój infrastruktury. Planowano budowę transkontynentalnej trasy kolejowej, która miała przebiegać na północy kraju (zwolennikami tego byli abolicjoniści i przemysłowcy) lub na południu (pomysł popierali plantatorzy i zwolennicy niewolnictwa). Sekretarz wojny, Jefferson Davis, popierający pomysł budowy na południu, wysłał do Meksyku posła Jamesa Gadsdena, mającego kupić ziemie ułatwiające budowę. Gadsden przybył do Meksyku w sierpniu 1853 i rozpoczął rokowania z nowo wybranym prezydentem Santa Anną. Ponieważ Meksyk pilnie potrzebował pieniędzy, szybko zgodził się sprzedać Kalifornię Dolną za 15 milionów dolarów.