W 1844 usiłował uzyskać nominację Partii Demokratycznej na prezydenta. Pomimo że mu się nie udało, nowo wybrany prezydent Polk nagrodził go za poparcie, oferując mu stanowisko sekretarza stanu. Pełniąc tę funkcję, przyczynił się do rozstrzygnięcia sporu dotyczącego granicy północno-zachodniej pomiędzy Stanami Zjednoczonymi a Wielką Brytanią. Ponadto prowadził politykę sympatyzującą z planami zaanektowania Kalifornii, wspierając tam ruch niepodległościowy.
Na konwencji Partii Demokratycznej w 1848 uzyskał poparcie, lecz niewystarczające by otrzymać nominację prezydencką. Podobna sytuacja powtórzyła się na konwencji w 1852. Po wyborach prezydent Franklin Pierce mianował Buchanana posłem w Wielkiej Brytanii. W tym czasie Buchanan uczestniczył w spotkaniu trzech dyplomatów, w wyniku którego opublikowano kłopotliwy dla nich „manifest ostendzki”. Po powrocie do kraju okazało się, że ze względu na ustawę Kansas-Nebraska, poparcie dla prezydenta znacznie spadło. Wobec tego Buchanan ponownie ubiegał się o nominację prezydencką, na konwencji w 1856. W siedemnastym głosowaniu uzyskał wymaganą większość, a kandydatem na wiceprezydenta został John Cabell Breckinridge.