A321 swoimi rozmiarami wypełnia dolny segment środka rynku (znany jako MOM) zajmowany także przez nieprodukowany od 2004 roku Boeing 757-200. Dla zastąpienia tych maszyn w 2014 roku wprowadzono wersję neo oznaczoną A321LR o zasięgu zwiększonym z 6850 km do 7400 km dzięki zwiększonej masie startowej z 93,5 do 97 ton z trzema dodatkowymi zbiornikami paliwa w kadłubie airbus.com, Dostęp: 2017-03-06.. Linie Norwegian Air Shuttle w 2016 zamówiły 30 A321LR do lotów transatlantyckich Airbus, 14 lipca 2016.. W 2015 roku największy użytkownik A321-200 American Airlines z ponad 200 szt. we flocie wprowadził A321 na połączeniach z Hawajami samoloty oznaczone A321H, które otrzymały sharklety i certyfikat ETOPS do lotów nad oceanemAmerican Airlines to be first airline to fly Airbus A321s to Hawaii. bizjournals.com, 28 maja 2015.. 5 stycznia 2018 w Hamburgu zaprezentowano A321neo ACF (Airbus Cabin Flex) w konfiguracji maksymalnej 240 pax lub 206 miejsc w standardowej konfiguracji.