Nathan postanawia pomóc swemu bratu i razem ruszają w podróż do Libertalii – pirackiej kolonii na Madagaskarze.
Rozgrywka Rozgrywka w Uncharted 4: Kresie złodzieja nie różni się znacząco od przedstawionej w poprzednich częściach serii. Nadal jest to przygodowa gra akcji przedstawiona z perspektywy trzeciej osoby, w której gracz wciela się w postać podróżnika Nathana Drake’a. Jednakże gra doczekała się wielu usprawnień, które były możliwe do zaimplementowania dzięki opracowywaniu gry na konsolę PlayStation 4. W stosunku do poprzednich części znacznie zwiększono obszary, po których może poruszać się główny bohater gry, dzięki czemu gracz może przechodzić grę na wiele sposobów, różnymi ścieżkami. Nathan walczy za pomocą broni palnej, granatów bądź wręcz. Jest w stanie nosić jednocześnie jeden egzemplarz broni długiej i jeden krótkiej oraz cztery granaty. Drake potrafi walczyć z kilkoma przeciwnikami naraz oraz używać do walki elementów otoczenia. W grze występuje system osłon. Z tej pozycji bohater może strzelać na oślep, tylko lekko się wychylając. Odpowiednio płaskie kamienie, ściany lub skrzynie mogą służyć za osłony. W porównaniu do poprzednich odsłon serii, gdzie tylko pojedyncze elementy poziomów były zniszczalne, w Uncharted 4 twórcy uczynili znaczną część środowiska podatną na zniszczenia.