Od sezonu 2021 ściga się w barwach Chip Ganassi Racing w aucie numer 10. Pierwsza wygrana w karierze przyszła już w pierwszym wyścigu dla zespołu doświadczonego właściciela. Palou triumfował na torze Barber Motorsports Park w inauguracji sezonu. W tamtym sezonie Hiszpan zdobył pierwsze w karierze pole position do pierwszego wyścigu na torze owalnym w Teksasie, był trzeci w wyścigu na drogowej wersji Indianapolis Motor Speedway, a także był drugi w Indianapolis 500. Palou odnosił zwycięstwa także na torach Road America i w Portland. Czwarte miejsce zajęte w ostatnim wyścigu sezonu na torze ulicznym w Long Beach oraz kolizja głównego rywala do mistrzostwa serii Pato O'Warda pozwoliła na zdobycie pierwszego w karierze mistrzostwa IndyCar przez Hiszpana i pierwszego dla auta numer 10 od 2011 roku i triumfu Dario Franchittiego.
W 2022 roku Palou bronił mistrzowskiego tytułu. Mocny sezon z licznymi miejscami w czołowej dziesiątce, ale bez wielu podiów i ze zwycięstwem dopiero w ostatniej rundzie sezonu na torze Laguna Seca w finale sezonu nie pozwolił na obronę mistrzowskiego tytułu. Hiszpan musiał zadowolić się piątym miejscem w klasyfikacji generalnej.