W wyborach w październiku 2016 otwierał listę wyborczą LVŽS, uzyskując mandat poselski. Ugrupowanie to zwyciężyło w wyborach, po czym podpisało porozumienie koalicyjne z Litewską Partią Socjaldemokratyczną, wysuwając kandydaturę Sauliusa Skvernelisa na nowego premiera.
15 listopada 2016 prezydent Dalia Grybauskaitė desygnowała go na to stanowisko. Tydzień później Sejm zatwierdził jego wybór na urząd premiera (większością 90 głosów za przy 4 przeciw i 33 wstrzymujących się). Urzędowanie na stanowisku premiera rozpoczął 13 grudnia 2016 po zatwierdzeniu programu rządowego przez Sejm i zaprzysiężeniu członków jego gabinetu.
W maju 2019 z poparciem swojego ugrupowania kandydował w wyborach prezydenckich. Otrzymał 19,6% głosów w I turze głosowania, zajmując 3. miejsce wśród 9 kandydatów. W reakcji na tę porażkę zapowiedział ustąpienie z urzędu premiera w lipcu tegoż roku. W lipcu 2019 zadeklarował jednak pozostanie na tym stanowisku.
W sierpniu 2019 Saulius Skvernelis poinformował, że zdiagnozowano u niego białaczkę.