Etiologia 200px|mały|prawo|Rozwój blaszki miażdżycowej 200px|mały|prawo|Blaszki miażdżycowe w ścianie aorty Powstawanie blaszki miażdżycowej rozpoczyna się od dysfunkcji śródbłonka, będącej następstwem długotrwałego działania czynników patogennych, takich jak cukrzyca, nadciśnienie tętnicze, palenie tytoniu oraz przewlekły stres. Śródbłonek naczyń krwionośnych pełni rolę czujnika zmian zachodzących we krwi, reagując na bodźce mechaniczne oraz zmiany stężeń metabolitów i przekazując sygnały do pozostałych warstw ściany naczynia. Szczególne znaczenie ma naprężenie ścinające wywołane przepływem krwi, które wpływa na funkcję i strukturę śródbłonka oraz reguluje procesy komórkowe istotne dla rozwoju miażdżycy. Zmniejszone lub niestabilne naprężenie ścinające sprzyja lokalnemu powstawaniu blaszek miażdżycowych, zwłaszcza w miejscach rozgałęzień i krzywizn tętnic.
U osób zdrowych śródbłonek ma właściwości przeciwzapalne i przeciwzakrzepowe oraz reguluje przepuszczalność dla krążących cząsteczek poprzez równowagę między uwalnianiem substancji rozszerzających naczynia krwionośne, takich jak tlenek azotu (NO), a substancjami zwężającymi, takimi jak endotelina.